Сантане чужды стилистические и географические условности: он пишет музыкальную дорожку к фильму «La Bamba», в 1988 году пускается в тур с джазовым саксофонистом Уейном Шотером, в 1987 приезжает в Советский Союз и принимает участие в первом советско-американском рок-концерте «Rock`n`Roll Summit»…

Звук его гитары совершенно особенный, похожий только на себя. Не особо опираясь на скоростную технику игры, Сантана делает основной упор на эмоции, пытаясь передать свое внутреннее состояние слушателю посредством гитары. Его стиль определяют обильно используемые бенды и длинные тягучие звуки с использованием глиссандо, перемежающиеся с резко контрастирующими короткими фразами.